化疗可以更有效地杀死宫颈癌细胞

DALLAS (SMU) – 研究人员 SMU已经找到了一种方法，使化疗药物对hpv感染更致命 子宫颈癌 一项研究表明，这些细胞不会对正常细胞造成附带损害.

减少 在宫颈癌细胞中发现了一种叫做TIGAR的蛋白质，这种蛋白质可以使这些癌细胞对常用的低剂量化疗药物产生更强的反应. 然而，正常细胞并没有受到类似的影响 study 最近发表在《威尼斯人娱乐城》上 & 抗逆转录病毒药物. 

结果是, 开发一种针对TIGAR蛋白的药物可能是降低宫颈癌患者化疗剂量的有效方法, 副作用更少，同时还能杀死癌细胞. 化疗药物可能有严重的副作用, 包括肝和肾毒性, 因为这些药物可能伤害正常细胞和癌细胞.

“我们的研究表明，抑制hpv感染的宫颈癌细胞中的TIGAR功能不仅使这些细胞对抗癌化疗药物敏感, 但在极低的水平上, 或sub-inhibitory, 这些药物的剂量,” said 罗伯特·哈罗德, 他是新大生物科学系副教授，也是这项研究的资深作者. 

调节TIGAR的功能也可能对其他类型的癌症有益. 众所周知，TIGAR在许多类型的癌症中高度表达，这些癌症往往具有较差的临床结果, 包括白血病, 结肠癌和肺癌. 该蛋白在人乳头瘤病毒诱发的宫颈癌中的作用尚未完全了解, however, 直到最近的研究. 

哈罗德的研究实验室获得了美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)为期三年的资助，以确定像TIGAR这样在人类癌症的发展和/或进展中起关键作用的分子靶点. 确定癌细胞如何逃避治疗的机制使科学家能够找到能够阻断目标功能并防止导致疾病的负面生物效应的化学关键-这是新的抗癌治疗的基本基础. 

这项研究的第一作者是 Lacin Yapindi, a Ph.D. 南威尼斯人娱乐城分子和细胞生物学研究生，在哈罗德的实验室工作. 她也是一名 2021-2022穆迪博士.D. 论文奖学金.

TIGAR在癌细胞中起着重要的保护作用 

TIGAR是tp53诱导糖酵解和凋亡调节因子的首字母缩写，是一种应激诱导物 抗氧化蛋白，我们身体里所有的细胞都有. 它的主要功能是消除活性氧(ROS)的毒性作用。, 含有氧的各种不稳定分子，它们很容易与细胞内的其他分子发生反应. 这些不稳定的分子 play 在正常的细胞过程中起重要作用, 但它们在快速分裂的细胞中过量产生会对DNA造成损害, RNA和蛋白质. 

因为癌细胞的生长速度比正常的非癌细胞快, 它们往往会产生更多有毒的活性氧副产品.

“为了克服这个问题, 癌细胞会提高TIGAR蛋白的水平, 所以它们可以继续增殖，比正常细胞生长得快得多，但不会受到有害的活性氧的负面影响,雅平迪说. “换句话说，TIGAR是癌细胞的保护元素.”   

“在这项研究中, 我们发现，消耗TIGAR带走了这种保护元素，导致人类乳头瘤病毒(hpv)形成的癌细胞具有高水平的细胞毒性. 我们测试的化疗药物进一步增加了这种毒性，并导致细胞死亡,雅平迪解释道. 

这些发现表明hpv诱导的宫颈癌细胞高度依赖于TIGAR的抗氧化功能, 哈罗德说. SMU的研究人员进一步表明，非癌细胞不含有升高的TIGAR水平，也不像癌细胞那样依赖于这个因子. 

哈罗德在新大的病毒学实验室里

新加坡管理大学的研究人员进行了几项研究 in vitro 通过实验来证明和验证他们的发现. 

First, 研究小组证明，与非癌细胞相比，TIGAR蛋白水平在原发性高危HPV16+宫颈癌细胞中升高. 他们使用了一种已知可以识别TIGAR蛋白的特异性抗体，并使用了另一种带有荧光染料标记的抗体，这种荧光染料可以用激光共聚焦荧光显微镜观察到. 该研究的合著者，Dr. Brenda Y. 夏威夷大学癌症中心的Hernandez博士说, 提供原发性HPV16阳性临床活检样本，用于分析这些癌症中的TIGAR水平.

SMU的研究人员接下来研究了如果降低TIGAR蛋白水平会发生什么 in vitro 通过将这些细胞暴露于细胞培养皿中的小干扰RNA (siRNA)来培养HPV+宫颈癌细胞. siRNA分子在转录后不久通过降解特定靶基因的mrna来阻断其表达. SMU研究人员使用的siRNA是专门针对表达mrna的TIGAR而产生的, 使他们能够显著降低HPV+宫颈癌细胞中TIGAR蛋白的水平.  

然后，研究人员测量了不同类型的常用化疗药物在杀死细胞方面的效果:正常细胞与被siRNA抑制TIGAR的癌细胞. 四种不同的化疗药物， 如顺铂和阿霉素，在这些细胞上进行了低剂量的试验. 

“当细胞凋亡时, 哪一个是受控的细胞死亡事件, 细胞膜上一种叫做磷脂酰丝氨酸的成分从细胞膜的内侧翻转到外侧，标志着细胞凋亡,雅平迪说. 

当细胞死亡时，构成细胞边界的细胞膜就会解体, 细胞内的DNA也会暴露出来. 

所以研究人员使用了荧光染料, 包括膜联蛋白v -异硫氰酸荧光素和碘化丙啶, 以便能够看到磷脂酰丝氨酸和暴露的DNA, 让他们确认细胞已经死亡.  

他们发现抑制TIGAR的表达会显著提高癌症细胞的死亡率 他们研究的所有化疗药物.

例如, siRNA-TIGAR联合使用最低浓度的化疗药物顺铂(0.01微摩尔)导致大约48%的癌细胞显示出细胞死亡的迹象, 相比之下，在浓度为0.1微摩尔，没有siRNA.

正常人类细胞不受这些低浓度药物的影响，无论是否含有抑制TIGAR的siRNA, 这强调了癌细胞依赖于TIGAR蛋白的促生存功能.  

Harrod的实验室正致力于开发一种TIGAR的治疗性抑制剂，最终可以转化为临床使用, 因为目前还没有针对TIGAR在人类癌症中的抗氧化功能的治疗方法.

“我们提出的新治疗方法已经显示出有希望的结果，使高度耐药的癌细胞更容易受到这些药物治疗的影响,雅平迪说. 

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